Octanol-water partition coefficients of highly hydrophobic photodynamic therapy drugs: a computational study

Abstract

Photodynamic therapy is a novel treatment for solid tumors based on the selective induction of cell death by the generation of cytotoxic reactive oxygen species within neoplastic tissues. Oxygen photosensitization is promoted as a consequence of the activation (using light) of a photosensitizer, which must reach the desired tissue by cellular transport. Hydrophobicity (expressed as the logarithm of octanol/water partition coefficient, logP), becomes a key factor in these processes. Unfortunately, there is no computational method to unambiguously predict the logP value for high hydrophobic photosensitizers. In this study, a total of 12 computational methods have been tested for predicting the logP value of tetrapyrrolic derivatives. Furthermore, in the attempt to correlate logP with experimental HPLC measurements (log(k’)), validation of the results leads to the proposal of a sigmoidal regression for the two parameters (log(k’) and logP).

La terapia fotodinámica se propone como un nuevo tratamiento para tumores sólidos, basado en la inducción de la muerte celular de manera selectiva por medio de la formación de sustancias reactivas del oxígeno (citotóxicas) en los tejidos neoplásicos. La fotosensibilización del oxígeno se promueve como consecuencia de la activación (mediante luz) de un fotosensibilizador, el cual se distribuye preferentemente en el tejido de interés mediante el transporte celular. La hidrofobicidad (expresada como el logaritmo de partición octanol/agua, logP), es un factor clave en estos procesos. Aun así, no se dispone de un método computacional que permita predecir de manera inequívoca el valor de logP para fotosensibilizadores altamente hidrofóbicos. En el presente estudio se compara el uso de 12 metodologías para la predicción del valor de logP de derivados tetrapirrólicos. Además, la correlación del valor de logP con medidas experimentales de HPLC (log(k’)), pone de manifiesto la posibilidad que estos dos parámetros (log(k’) y logP) presenten un modelo de regresión sigmoidea.

La teràpia fotodinàmica ha esdevingut un nou tractament per a tumors sòlids, basat en la inducció de la mort cel·lular de manera selectiva per mitjà de la formació de substàncies reactives de l’oxigen (citotòxiques) en els teixits neoplàsics. La fotosensibilització de l’oxigen es promou com a conseqüència de l’activació (mitjançant llum) d’un fotosensibilitzador, el qual es distribueix referentment en el teixit d’interès mitjançant el transport cel·lular. La hidrofobicitat (expressada com el logaritme de partició octanol/aigua, logP), esdevé un factor clau en aquests processos. Malauradament, no es disposa d’un mètode computacional que permeti predir de manera inequívoca el valor de logP per a fotosensibilitzadors altament hidrofòbics. En el present estudi es compara l’ús de 12 metodologies per a la predicció del valor de logP de derivats tetrapirròlics. A més, la correlació del valor de logP amb mesures experimentals d’HPLC (log(k’)), posa de manifest la possibilitat que aquests dos paràmetres (log(k’) i logP) presentin un model de regressió sigmoïdal.